Лишь немногим раковым клеткам удается приобрести эти свойства, и еще меньше их выживают в неблагоприятной сосудистой среде. Мигрирующие клетки достигают отдаленных тканей и становятся предвестниками микрометастазов. После установления микрометастазы подвергаются пролиферации, приводящей к макрометастазам, и впоследствии возникают вторичные опухолевые колонии. Ряд этапов, которые проходят клетки, известен как метастатический каскад. Как только клетки покидают сайт своего происхождения, они могут либо разрушаться в крови, либо сохраняться достаточно долго для загрузки в капилляры других тканей. Если бы это было поддержано, клетки затем экстравазировались бы в новую нишу для формирования потенциальной опухолевой колонии (Fidler and Paget 2003). Однако колонизация в этой нише зависит от судьбы клетки.
Опухолевое метастазирование является основной причиной летальности, ассоциированной с карциномой, приводящей до 90% смертей онкологических больных. Неконтролируемый рост клеток вызывает различные микросредовые стрессы, такие как воспаление, гипоксия и депривация нутриентов. Гипоксическая микросреда помогает продвижению опухоли в такие фазы метастазирования, как локальная инвазия, ЕМТ, интравазация, экстравазация, формирование микрометастазов и, в конечном итоге, колонизация через макрометастазирование (Majidpoor and Mortezaee 2021). Судьба метастатических раковых клеток неразрывно связана с канцерной эволюцией.
Судьба раковой клетки
Существует множество теорий, предложенных для определения канцерной эволюции. Понимание биологии рака стремительно росло от первоначального редукционистского взгляда на раковые клетки (Ханахан и Вайнберг, 2000; Ханахан и Вайнберг, 2011) до взгляда на гетеротипическую клеточную биологию, которая рассматривает опухоль как сложную ткань. Серия мутаций в сочетании с пролиферацией доминирующих клеток результирует в рост и развитие опухоли, что приводит к образованию благоприятной опухолевой микросреды благодаря различным сигналам роста и межклеточным взаимодействиям. Последняя точка зрения предполагает, что опухолевидная масса содержит пролиферирующие раковые клетки; раковые стволовые клетки вместе с опухоль-ассоциированными иммунными клетками вместе делают опухоль самодостаточной и со свойствами самообновления, позволяя ей нишиь в ниши, чужеродные для раковых клеток (Hanahan and Weinberg 2000; Hanahan and Weinberg 2011). Понимание взаимодействия раковых клеток с опухолевой микросредой растет, и появилось много интересных аспектов, включая нишу раковых стволовых клеток.
Смещение и распространение раковых клеток из первичной опухоли наблюдал и назвал метастазами в 1829 году Joseph-Claude-Anthelme Récamier, хирург-онколог. Идентификация эпителиальных клеток в кровообращении произошла несколько десятилетий спустя, в 1869 году, Thomas Ashworth, а в лимфатической системе и лимфатических узлах — в 1881 году William Hampstead (Akpe et al. 2020; Galvis et al. 2021). Различные теории пытались объяснить появление мигрирующего рака, который в конечном итоге находит второй дом. Теория хронической ирритации Rudolf Virchow предполагала, что новый сайт роста обусловлен воспалительным стимулом (Balkwill and Mantovani 2001). Механическая гипотеза Ewing постулировала, что характер кровообращения определяет расположение вторичной опухоли, и легкие наиболее подвержены этому заболеванию, поскольку это первый орган, попадающий в кровообращение. В противоположность этому гипотеза Stephen Paget «семян и почвы», выведенная на основе аутопсии 735 больных раком молочной железы с высокой частотой метастазов в печень, яичники и кости, предполагала, что рак — это «семя», которое циркулирует в организме и после обнаружения микросреды, способствующей ее развитию, циркулирующая раковая клетка поселяется в плодородной «почве» (Paget and Paget 1989).
