Другим биосинтетическим путем, тесно связанным с клеточным ростом, является синтез жирных кислот и холестерина. Жирные кислоты являются незаменимыми интермедиатами для генерации фосфоглицеридов, основных строительных блоков биологических мембран. Вместе с холестерином они образуют структурную основу липидного двойного слоя, который формирует плазматическую мембрану или окружает мембранные органеллы. Определенные виды липидов могут играть особую роль в гомеостазе мембран, например, в формировании богатых холестерином липидных рафтов, которые также контролируют клеточные сигнальные реакции. Жирные кислоты могут конвертироваться в триацилглицериды, которые важны для накопления энергии и могут способствовать выживанию клеток в условиях ограничения нутриентов. Липиды также участвуют во многих клеточных процессах, которые могут влиять на трансформированый фенотип раковых клеток. Жирные кислоты используются в качестве субстратов для модификации протеины, например членов секретируемых сигнальных протеинов WNT семейства (Nile and Hannoush, 2016). Жирные кислоты также являются прекурсорами для синтеза липидных медиаторов, небольших молекул с сигнальной функцией, таких как простагландины, сфинголипиды и фосфоинозитиды (Wymann and Schneiter, 2008). Холестериновый путь также обеспечивает изопреноиды для пренилирования сигнальных протеинов, включая Rho и Ras, а также субстраты для синтеза стероидных гормонов. Таким образом, метаболизм липидов участвует в клеточных функциях, которые могут способствовать клеточной трансформации и туморогенезу. Поэтому неудивительно, что биосинтез жирных кислот и холестерина часто нарушается в канцере человека (Currie et al., 2013; Mullen et al., 2016; Rohrig and Schulze, 2016).
В то время как липидный синтез обеспечивает эссенциальные строительные блоки для клеточных структур, деградация липидов является эффективным источником энергии. Некоторые раковые клетки зависят от обновления экзогенных липидов как субстратов для митохондриального бета-окисления (Carracedo et al., 2013). Использование жирных кислот для генерации АТФ в цикле Кребса высоко эффективно, но требует кислорода. Хотя хорошо известно, что большинство опухолей имеют значительные зоны гипоксии, концентрация кислорода около 1% еще способна поддерживать бета-окисление. Интересно, что гипоксия раковых клеток индуцирует поглощение жирных кислот с обеспечением субстратов для генерации энергии во время реоксигенации (Bensaad et al., 2014). Поглощение и деградация липидов также важны для формирования метастазов (Nieman et al., 2011; Pascual et al., 2017).
Липидный синтез и деградация неразрывно связаны с доступностью кислорода, поскольку ферментам, расщепляющим жирные кислоты, также требуется кислород, поэтому в гипоксии возникает риск накопления токсичных насыщенных жирных кислот. Поглощение ненасыщенных жирных кислот из плазмы может компенсировать это, указывая на то, что может существовать сложный баланс синтеза, поглощения и деградации жирных кислот в различных областях опухоли, что обеспечивает основные возможности терапевтической уязвимости (Carracedo et al., 2013).
