Внеклеточный матрикс (ECM) является главным структурным компонентом опухолевой микросреды, состоящим из сетей взаимосвязанных макромолекул, присутствующих во многих типах тканей и карциномах [42]. ECM помимо структурной поддержки играет основную роль в межклеточных коммуникациях и инвазии опухолевых клеток [43].
Клеточная механосенсорика, когда клетки идентифицируют механические сигналы активацией механосенсоров, играет критическую роль в инвазии опухолевых клеток через внеклеточный матрикс [44]. Инвазирование опухолевых клеток облегчает более жесткий ECM, который детектируется механосенсорами, включая интегрины и фокальные адгезии (FA), для инициирования набора механотрансдукций [45-48]. Например, дуротаксис, форма клеточной инвазии, при которой клеточная стимуляция управляется градиентом жесткости ECM, играет ключевую роль в ЕМТ и опухолевой инвазии [49,50]. Опухолевые клетки ощущают повышенную жесткость внеклеточного матрикса и избирательно мигрируют внутри более жесткого внеклеточного матрикса. Они в основном управляются филоподиальным механосенсорным восприятием. Обилие коротких и обильных филоподий коррелирует с более агрессивным фенотипом [51]. Протеин фасцин является основным актин-связывающим протеином в филоподиях и имеет повышенную экспрессию в метастатических опухолях [52], и его ингибирование фасцин-специфическими малыми молекулами снижает клеточный оборот в опухоли и метастазирование опухоли в мышиных моделях [53].
В карциноме in situ инвазия опухолевых клеток в окружающие ткани предотвращается базальной мембраной. Способность раковых клеток к диссеминированию требует деградации ECM несколькими реакциями перестройки ECM. Протеолитическая деградация является первичным этапом разрушения базальной мембраны и обеспечивает инвазию в окружающие ткани. Это достигается секрецией мишень-специфических протеаз, таких как матриксные металлопротеиназы (MMP) и дополнительных мишень-специфических протеаз. Эти мишень-специфические протеазы избыточно экспрессируются во множественных карциномах и часто коррелируют с ухудшением результатов выживания [54,55].
Канцер-ассоциированные фибробласты (CAF) действуют как лидерные клетки инвазии опухолевых клеток, деградируя ECM протеолитическими и сила-опосредованными перестроечными процессами [56] (рис. 2). CAF дополнительно стимулирует MMP-независимую инвазию опухолевых клеток через базальную мембрану [57]. CAF также взаимодействуют с интегринами и способствуют Rho-опосредованной регуляции активности легкой цепи миозина для применения сил к ECM и выравнивания коллагеновых волокон [58,59]. В частности, Rho семейство малых гуанозинтрифосфатаз (GTPases) вовлечено в EMT и, таким образом, критические для клеточной подвижности и способствует диссеминированию опухолевых клеток [60,61]. Связывание фибронектина с CAF интегринами также вызывает самосборку димеров, что результируя в открытие щелей в ECM для дальнейшего облегчения миграции [62].
Фиг. 2. Роль канцер-ассоциированных фибробластов в перестройке ECM. Канцер-ассоциированные фибробласты индуцируют EMT, способствуют жесткости ECM и создают мигрирующие пути для инвазивных клеток
Напротив, амебоидные клетки обладают способностью пересекать ECM в отсутствие ECM перестройки протеолитическими процессами [34]. Амебоидные опухолевые клетки демонстрируют пузыревидные выпячивания, которые обеспечивают более быстрое движение из-за отсутствия адгезии [63]. Жесткость внеклеточного матрикса регулирует переключение мезенхимальной миграции на амебоидную и облегчается активацией ROCK-myosin II пути через регуляцию Rho GTPase [64].
Разнообразие механизмов инвазии и диссеминирования опухолевых клеток через внеклеточный матрикс, позволяет им сохранять свою миграционную способность при изменении средового давления. Таким образом, таргетные терапевтические средства и биомаркеры, которые могут детектировать и предотвращать ECM, могут иметь потенциальные возможности для улучшения результатов лечения пациентов.
