В отличие от исторически сложившихся представлений, что раковые клетки становятся независимыми от митохондриального метаболизма, теперь ясно, что цикл трикарбоновых кислот (TCA) представляет собой важный узел биосинтетических процессов в раковых клетках. Пируват транспортируется в митохондриальный матрикс через недавно идентифицированные митохондриальные транспортеры пирувата (MPC; см. Bricker et al., 2012; Herzig et al., 2012). В матрице пируват расщепляется пируватдегидрогеназой (PDH) с формированием ацетил-КоА и СО2. Активность PDH, очень большого мультипротеинового комплекса, включающего до 200 субъединиц, контролируется киназами пируватдегидрогеназы (PDK, также известными как PDHK) и фосфатазами (PDP), которые регулируют активность каталитической субъединицы E1. Интересно, что несколько изоформ PDK индуцируются в ответ на гипоксию действием гипоксия-индуцибельного фактора (HIF). Это ингибирует активность PDH и блокирует использование пирувата для окислительного метаболизма (Kim et al., 2006). В этих условиях пируват превращается в лактат под действием лактатдегидрогеназы (LDH) и секретируется из клетки. Однако, поскольку онкогенная активация некоторых сигнальных путей приводит к активации HIF в нормоксических условиях, ингибирование индукции PDHK и ингибирование PDH приводит к истинному метаболизму «варбургского» типа. Интересно, что таргетинг этого способа регуляции может вести к токсичности в раковых клетках, поскольку реактивация PDH ингибированием активности PDK дихлорацетатом (DCA) вызывает апоптоз в некоторых раковых клетках (Bonnet et al., 2007).
Одной из важных функций ТСА цикла является продукция цитрата, одного из прекурсоров продукции цитоплазматического ацетил-КоА. Цитрат выводится из митохондрий с помощью протеина транспорта цитрата (SLC15A1), антипортера для обмена митохондриального цитрата на цитоплазматический малат (Catalina-Rodriguez et al., 2012). Другим важным интермедиатом цикла ТСА, вносящим вклад в биосинтетические пути, является ɑ-кетоглутарат (ɑ-KG). Этот метаболит синтезируется из глутамата в анаплерозе, восполняя интермедиаты ТСА цикла для компенсации оттока метаболитов для анаболического метаболизма. Однако ɑ-KG также можно использовать для генерации глутамата реакциями трансаминирования. Глутамат также может превращаться в глутамин с помощью глутамат-аммиачной лигазы (GLUL), также называемой глутаминсинтетазой.
Поскольку глутамин также действует как донор азота для синтеза пуринов и пиримидинов, контроль уровня глутамина может быть важен для раковых клеток, особенно в условиях низкой доступности глутамина. Экспрессия GLUL контролируется онкогеном MYC посредством механизма, включающего деметилирование промотора и истощение фермента, ограничивающего способность раковых клеток формировать опухоли (Bott et al., 2015). Другой интермедиат ТСА цикла, сукцинил-КоА, может использоваться для синтеза гемов, важных переносчиков электронов, которые функционируют как простетические группы цитохрома с, или комплексов III и IV дыхательной цепи. Наконец, оксалоацетат может конвертироваться в аспартат митохондриальной глутамин-оксалоуксусной трансаминазой 2 (GOT2). Аспартат является важным источником азота и углерода для синтеза пуринов и пиримидинов. Некоторые раковые клетки обеспечивают достаточное поступление аспартата для биосинтеза нуклеотидов за счет подавления ASS1, фермента, который в нормальных условиях направляет аспартат в цикл мочевины для деградации (Rabinovich et al., 2015). Аспартат также участвует в челноке малат/аспартат, что важно для регенерации цитоплазматического NAD+. Аспартат транспортируется из митохондрий, конвертируется обратно в оксалоацетат глутамин-оксалоуксусной трансаминазой 1 (GOT1) и впоследствии конвертируется в малат малатдегидрогеназой 1 (MDH1). Эта реакция также может стимулировать регенерацию NADPH в раковых клетках, позволяя синтезировать пируват из малата цитоплазматическим оксиянтарным ферментом (ME1). Экспрессия онкогенного RAS в раковых клетках поджелудочной железы приводит к перепрограммированию метаболизма аспартата и глутамина через GOT1 и GOT2 для облегчения образования NADPH и синтеза антиоксидантов (Son et al., 2013).
