Герпесвирусы эволюционировали вместе со своим хозяином в течение большого периода видообразования. Опухоль-ассоциированные герпесвирусы идентифицированы у птиц (вирус болезни Марека кур), земноводных (герпесвирус Люка лягушек; Naegele et al., 1974), дельфинов и млекопитающих, включая человека и нечеловекообразных приматов. Вирус болезни Марека интересен тем, что здесь трансформирующая активность связана с кластером вирусных (miRNA), а не с протеином (Zhao et al., 2011). Подобно молекулярному пиратству онкопротеинов, молекулярное пиратство microRNA служит для таргетинга протеинов, вовлеченных в репликацию вируса.
KSHV несет ортолог miR-155 человека (Gottwein et al., 2007; Skalsky et al., 2007), тогда как EBV эволюционировал для аберрантной индукции mir-155 в инфицированных лимфоцитах. Принудительная экспрессия miR-155 либо вируса, либо человека вызывает трансформацию в соответствующих модельных системах.
KSHV и EBV вызывают дормантность В-клеток (рис. 6.5). Аналогично малым ДНК-вирусам, их геномы сохраняются в виде внехромосомных плазмид в инфицированных клетках. Поскольку эти герпесвирусы экспрессируют вирусные протеины, которые обеспечивают синхронную репликацию генома между вирусом и хозяином, а также равную сегрегацию во время клеточного деления, вирусный геном никогда не разбавляется и не зависит от промежуточных всплесков репликации, которые должны поддерживаться в делящихся лимфоцитах. Эта особенность отличает герпесвирусы от мелких ДНК-опухолевых вирусов и допускает длительное, пожизненное персистирование, которое называется латентным периодом.
Фиг. 5. Принцип трансформации больших ДНК опухолевых вирусов EBV и KSHV. (A) В нормальном развитии B-клеток, клетки являются дериватами костного мозга (BM) и созревают в селезенке и лимфатических узлах, где они пересекаются с антигеном (ag). Это ведет к активации, пролиферации и аффинному созреванию в зародышевом центре. В финале В-клетки покидают зародышевый центр и дифференцируются либо в плазматические клетки, которые секретируют IgG (IgM, IgE или IgA), либо в В-клетки памяти, которые несут IgM/IgG на клеточной поверхности. (B) EBV и KSHV инфицируют В-клетки и, в случае EBV, индуцируют быструю пролиферацию вследствие экспрессии LMP1 и LMP2 протеинов, имитируя презентацию антигена. Эти вирусы блокируют терминальную дифференцировку и клеточную смерть, и латентно инфицированные клетки покидают зародышевый центр (GC). В случае EBV это В-клетки памяти. При встрече с антигеном или под действием других триггеров нормального дифференцирования В-клеток вирус либо реплицируется, либо вызывает преимущественную пролиферацию вирус-инфицированных В-клеток. С течением времени увеличивается доля инфицированных клеток, а вместе с ней и вероятность возникновения дополнительных мутаций в протоонкогенах человека, прежде всего c-myc. Транслокация c-Myc приводит к гиперэкспрессии и лимфоме Беркитта (BL).
Герпесвирусы кодируют собственную ДНК-полимеразу и ассоциированные ферменты синтеза ДНК и поэтому не зависят от механизма клеточной репликации. Большинство герпесвирусов продуктивно реплицируются в монослоях рост-остановленных фибробластов или даже в постмитотических нейронах. Они не трансформируют фибробласты, но EBV и гомолог KSHV беличьей обезьяны, называемый вирусом герпеса саймири (HVS), трансформируют зрелые лимфоциты человека в культуре, т.е. в той же линии, в которой эти вирусы проявляют латентность. Можно предположить, что «мотивацией» для развития способности к росту этих вирусов было обеспечение преимущественного выживания латентно инфицированных лимфоцитов. В случае EBV и KSHV инфицированные В-клетки конкурируют с неинфицированными В-клетками. Инфицированные лимфоидные клетки способны к большей пролиферации, избегают отрицательной селекции и терминальной дифференцирования и/или способны отвечаать на субоптимальные уровни антигенных стимулов раньше, чем неинфицированные клетки. Как результат, аккумулируется все больше и больше вирус-инфицированных клеток. В таком сценарии развились вирусные механизмы, таргетирующие В-клеточный рецептор и сигналинг ростовых факторов. Например, KSHV кодирует гомолог B-клеточного ростового фактора IL-6. Гиперэкспрессия IL-6 человека или вируса вызывает лимфому у трансгенных мышей. Нейтрализация IL-6 (силтуксимаб или тоцилизумаб) у пациентов уменьшает гиперплазию В-клеток. KSHV, EBV и HVS несут трансформирующие онкогены, локализующиеся на клеточной мембране: K1 и K15 в KSHV; LMP1 и LMP2A в EBV; и STP и TIP в HVS (Damania, 2004). KSHV K1 протеин может замещать STP в HVS-опосредованной Т-клеточной трансформации, а также увеличивает продолжительность жизни первичных эндотелиальных клеток в культуре. LMP1 является вирусным гомологом CD40 и, таким образом, способен имитировать активацию CD40L в клетках, экспрессирующих LMP1 (Uchida et al., 1999). EBV LMP2 протеин активирует TRAF6 и, в конечном итоге, NF-κB, а KSHV vFLIP протеин также конститутивно активирует NF-κB в латентно инфицированных клетках. KSHV кодирует гомолог циклина D-типа, который может активировать CDK4/6 и резистентен к ингибированию p21, тогда как EBV сильно индуцирует циклин-D человека при первичной инфекции.
Поскольку герпесвирусы обладают большим геномом, они эволюционировали для вмешательства в клеточный сигналинг во множестве участков. В контексте иммунной клетки, такой как В-клетка, сигналинг управляет ответом на антиген и специфические эффекторные функции. Тем не менее, одни и те же пути, включая TP53-ассоциированные сигнальные круги, способствуют онкогенезу при аномальных сценариях или при специфическом статусе дифференцировки лимфоцитов. Помимо лимфомы, EBV и KSHV также ассоциированы с нелимфоидными карциномами: карциномой носоглотки (NPC) и субсетом карциномы верхних отделов желудка в случае EBV; и саркомой Капоши (KS), раком эндотелиальной линии, в случае KSHV.
