ЖИЗНЬ РАКОВОЙ КЛЕТКИ В ГИПОКСИЧЕСКОЙ ОПУХОЛЕВОЙ МИКРОСРЕДЕ И ЗА ЕЕ ПРЕДЕЛАМИ
Метастазирование определяется как последовательная реакция, в которой раковые клетки покидают место своего происхождения и колонизируют новые сайты. Эта предрасположенность клеток к подвижности часто наблюдается и в нормальных клетках, где клетки мигрируют в ответ на химические аттрактанты, например, наблюдаемые в морфогенезе, в эмбриональном развитии и перемещения иммунных клеток к инфицированной области. Таким образом, нормальная клетка имеет все молекулярные компоненты, которые могут инициировать эти явления, а раковая клетка наделена еще большей восприимчивостью к триггерам со стороны прилегающей опухолевой микросреды (ТМЕ). Исследователи преодолели проблему пределов обнаружения, когда небольшая фракция диссеминированных циркулирующих опухолевых клеток была идентифицирована на фоне миллионов эритроцитов и лейкоцитов в крови (Hong and Zu 2013; Bankó et al. 2019). Вся область циркулирующих опухолевых клеток возникла в результате попыток поиска ранней диссеминации раковых клеток с повышенной чувствительностью, а также специфического характера для определенных опухоль-ассоциированных мутаций.
Проявление метастазов
Распространение метастатического заболевания прогрессирует и приводит к летальному исходу. Сообщается, что большинство канцер-ассоциированных смертей является следствием метастазов, и у большинства пациентов заболевание выявляется только при аутопсии. У значительного числа больных с метастатическим поражением (не связанным с кожей) первичная опухоль не выявляется – опухоли неизвестного первичного источника. Хотя обычно сообщается, что 90% канцер-ассоциированных смертей вызваны метастазами, эти цифры могут варьировать. Исследование, основанное на данных онкологического регистра Норвегии, показало, что 67% летальности вызваны раком в течение 10 лет (Dillekås et al. 2019). Также сообщалось о химиотерапия-индуцированных метастазах, когда цитотоксическая химиотерапия вызывает повреждение тканей, гипоксию и апоптоз раковых клеток, индуцируя высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов локально и системно, что, в конечном итоге, ведет к иммуносупрессии и приобретению метастатических свойств (Karagiannis et al. 2019). .
Канцерное метастазирование считается вторичной реакцией и отсроченным шагом в опухолевом прогрессировании, ассоциированным с опухолями диаметром более 2 см (Koscielny et al. 1984). Первоначально предполагалось, что удаление таких опухолей должно резко улучшить прогноз и выживаемость; однако это не всегда соответствовало действительности (Bedenne et al. 2007). Рецидив был частой реакцией для некоторых карцином молочной железы, размер которых составлял 1 см и менее (Gonzalez-Angulo et al. 2007). Кроме того, во многих опухолях рака молочной железы на Т1 и Т2 (Zimmer and Steeg 2015), включая некоторые с клинически необнаружимыми опухолями (Mauri et al. 2005), уже наблюдались метастазы. Это заставило исследователей поверить в то, что метастазы могут быть ранней, клинически недектируемой реакцией в развитии рака.
Клеточные характеристики метастатической раковой клетки
Раковые клетки приобретают способность мигрировать, использовать природу кровеносной и лимфатической системы для перемещения на большие расстояния и эксплуатировать благоприятные внешние ростовые факторы в отдаленных сайтах для формирования метастазов. Злокачественные клетки растущей опухоли подвергаются эпителиально-мезенхимальному транзиту (ЕМТ), программе клеточной перестройки, при которой клетка теряет свои эпителиальные характеристики и приобретает мезенхимальные свойства (Thiery 2002). Приобретение этих свойств позволяет клеткам инвазировать в другие ткани и колонизировать их. Опухолевая клетка с приобретенными новыми чертами взаимодействует с соседним сосудом. Взаимодействие между этими опухолевыми клетками, прошедшими ЕМТ, и эндотелиальными клетками кровеносных сосудов позволяют опухолевым клеткам проходить базальную мембрану этих кровеносных сосудов и инвазировать в них. Впоследствии эта метастатическая клетка должна преодолеть вызовы со стороны иммунных клеток и незнакомой среды для обоснования в другом месте.
