Процесс эпителиально-мезенхимального транзита (EMT) считается критическим компонентом, который позволяет раковым клеткам инициировать инвазию и диссеминирование [21]. ЕМТ — обратимый процесс, при котором малоподвижные эпителиальные клетки, тесно связанные между собой и окружающим ECM, приобретают способность принимать мезенхимальный фенотип [22,23]. Эта эпителиально-мезенхимальная пластичность позволяет опухолевым клеткам инвазировать, приобретать терапевтическую резистентность и диссеминировать. EMT индуцируется транскрипционными программами в раковых клетках и секрецией ими цитокинов и факторов роста в опухолевой микросреде (TME) [24].
На ранних стадиях инвазии и диссеминирования одиночные опухолевые клетки теряют межклеточную адгезию и подвергаются EMT [25]. Индукция EMT в опухолевых клетках требует взаимодействия со стромальными клетками, в частности с канцер-ассоциированными фибробластами (CAF). CAF являются одним из наиболее распространенных типов клеток в TME, и более высокое количество CAF связано с неблагоприятным прогнозом [26]. Хотя EMT представляет собой программу, которая позволяет клеткам менять эпителиальный фенотип на мезенхимальный, есть коллективные инвазивные клетки не теряют полностью свой эпителиальный фенотип [19].
Кластеры опухолевых клеток в коллективной миграции подвергаются гибридному EMT процессу, характеризующемуся сосуществованием эпителиальных и мезенхимальных признаков. Ассоциированные с гибридным ЕМТ субпопуляции раковых клеток имеют более выгодную способность к прогрессированию с инвазией и диссеминированием, чем полный мезенхимальный статус, и вносят свой вклад в злокачественные фенотипы [27,28]. Роль гибридного EMT статус в основе коллективной инвазии также подтверждена идентификацией центральных EMT транскрипционные факторов во множественных карциномах. Лидерные клетки с гибридным ЕМТ статусом участвуют в коллективной инвазии с высокой экспрессией центральных ЕМТ транскрипционных факторов, включая TWIST-1, ZEB1 и ZEB2 [31,32]. Гибридный EMT статус также приобретается через стромальные CAF-опосредованный паракринный сигналинг путем индукции ZEB1 [33].
После ЕМТ опухолевые способны приобретать амебоидные черты и, таким образом, усиливать инвазию и диссеминирование. Было показано повышение инвазивности многих карцином [34]. Например, в раке молочной железы без поражения лимфатических узлов подобная пластичность имеет потенциал для оценки риска метастазирования на ранней стадии [35].
Относительно не-ЕМТ раковых клеток, клетки с ЕМТ-фенотипом имеют более развитые антиапоптотические системы и проявляют большую резистентность к терапии [36]. Поскольку ЕМТ участвует в нескольких стадиях инвазии и диссеминирования, вопрос, играет ли он критическую роль в метастазировании и химиотерапевтической резистентности, является предметом споров. В раке легкого и поджелудочной железы ЕМТ может быть не основной программой, лежащей в основе метастазирования, но является ключевым фактором химиорезистентности [37–40]. Противоположный процесс мезенхимально-эпителиального транзита (MET) является жизненно важным компонентом метастатической прогрессии и формирования метастатической опухоли [41].
