«Вы не можете войти в одну и ту же реку дважды,
поскольку пресные воды всегда текут»
Гераклит
Солидные опухоли состоят из раковых и нераковых хозяин-дериватных ткань-резидентных и задействованных клеток, секретируемых продуктов этих клеток, внеклеточного матрикса и множества других типов факторов. Все эти элементы создают динамическую сеть сигнальных путей со сложной регуляцией [1].
Вследствие постоянно меняющихся генетических, эпигенетических и экологических ландшафтов, опухоли постоянно перепрограммируются и перестраиваются. Результаты тестов, измеряющих метаболические, иммунологические или ферментативные функции злокачественной опухоли, проведенных в конкретный момент времени, могут сильно отличаться от результатов идентичных анализов, проведенных в той же опухоли в более ранний или более поздний момент времени. Злокачественные опухоли, подобно рекам, постоянно меняются, текут и развиваются.
Реципрокные сложные сигнальные сети между раковыми клетками и различными компонентами TME контролируют прогрессирование опухолей в сторону повышения злокачественности и метастазирования. Модель «динамической реципрокности» объясняет механизм одной из таких сетей [2].
Весь спектр клеточных и молекулярных компонентов TME принимает участие в этом двунаправленном, непрерывном, динамичном и развивающемся взаимодействии и перестройке как раковых клеток, так и микросредовых нераковых клеток. Перестройка обоих партнеров по взаимодействию включает в себя их транскриптом, протеом, метаболом, и это лишь некоторые из них.
Одни взаимодействия поддерживают опухолевое развитие, другие блокируют его. Баланс между этими противоположными эффектами определяет статусом злокачественности. Если воздействие опухолевых драйверов сильнее, чем воздействие ингибиторов, опухоль будет прогрессировать. Если произойдет обратное, опухоль регрессирует. Если эти факторы нейтрализуют друг друга, опухоль войдет в состояние дормантности покоя или клеточного старения [1]. В зависимости от времени после инициации рака или в специфических обстоятельствах клетки и молекулы микросреды могут перепрограммироваться в отношении их способности проявлять про- или противозлокачественные функции. Клеточные или молекулярные компоненты, сдерживающие прогрессирование раковых клеток, могут становиться метастаз-промотирующими агентами и наоборот (это, однако, происходит редко) [4,5]. Типичным примером такой перестройки являются макрофаги. Такие клетки, основной функцией которых является защита от вредоносных инвайдеров, перепрограммируются в опухоль-ассоциированные макрофаги (ТАМ), которые поддерживают опухолевое прогрессирование путем промотирования ангиогенеза, иммуносупрессии и рак-ассоциированного воспаления [6].
Органная специфичность, т. е. характеристики, ограниченные специфическим органом, такие как клеточный тип, метаболический ответ, экспрессия определенного протеина, иммунный ландшафт, восприимчивость к заболеванию и т. д., является важной характеристикой первичного рака и метастазов. Нераковые клетки в специфическом органе формируют уникальный злокачественный фенотип генерируемых раковых клеток, регулируя их транскриптом, протеом, метаболом и функциональность.
Специфические и селективные черты органа, в котором формируется раковое поражение, являются первичными детерминантами его фенотипа. Таким образом, следует по возможности избегать использования термина «опухолевая микросреда» в общем смысле, поскольку она может сильно отличаться. Вопрос специфичности органа также весьма актуален в отношении метастазирования. Циркулирующие опухолевые клетки достигают сосудов всех органов; однако метастазы развиваются только в селективных и предпочтительных органах [7]. Специфическое, неслучайное взаимное узнавание между эндотелиальными клетками предметастатического органа и циркулирующими раковыми клетками является основной детерминантой орган-специфического метастазирования [8]. Другой важной детерминантой является способность специфического предметастатического органа обеспечивать раковые клетки факторами выживания и роста [9]. Отличие микросред различных органов диктует фенотипическую изменчивость среди метастазов, развивающихся в этих органах, несмотря на происхождение из одного канцерного сайта [3,10].
Раковые клетки взламывают физиологические механизмы для облегчения их взаимодействия с микросредовыми компонентами. Три примера иллюстрируют эту способность. Первый, эпителиально-мезенхимальный транзит (EMT). В нормальных условиях EMT преимущественно наблюдается в процессе развития, когда определенные клетки мигрируют из одной области организма в другую. Эпителиально-мезенхимальный транзит является очень важным фактором в развитии опухолевого прогрессирования [11].
Вторым примером взлома является ось хемокин-хемокиновый рецептор. Последняя используется в основном провоспалительными или иммунными клетками для хемоаттракции клеток, необходимых для воспалительного или иммунного процесса. В процессе метастазирования эта ось используется хемокиновый рецептор-позитивными опухолевыми клетками для достижения будущих метастатических сайтов, экспрессирующих соответствующие лиганды [12]. Третьим примером является взлом иммунных чекпоинтов, представляющих физиологические механизмы супрессии иммунных ответов, когда необходимость в них отпала, или средством предотвращения аутоиммунных реакций. Опухолевые клетки взламывают этот механизм для избегания их уничтожения опухоль-инфильтрирующими цитотоксическими Т-клетками. Блокада этого взлома является важным методом противоопухолевого лечения [13].
Термин гетерогенность опухоли охватывает три основных разновидности: гетерогенность клеточного состава опухолей, внутриопухолевую гетерогенность и межопухолевую гетерогенность [14].
Как упоминалось выше, солидные опухоли состоят из раковых и из гетерогенного набора нераковых клеток. Канцерные клетки в опухоли сами по себе являются гетерогенными благодаря генетическим [15] и негенетическим [16] изменениям, происходящим в процессе эволюции опухоли.
Внутриопухолевая гетерогенность относится к влиянию генетических, фенотипических и микросредовых воздействий на раковые клетки в специфической опухоли [17]. Межопухолевая гетерогенность – это дивергенция между пациентами с опухолями идентичной гистологии. Например, исследования с использованием нескольких клеточных линий метастазов меланомы в головной мозг от разных пациентов показали, что такие клеточные линии отличаются друг от друга своим транскриптомом, протеомом, реакцией на сигналы и генетическими манипуляциями [18], [19], [20].
Гетерогенность опухоли представляет большую клиническую проблему, поскольку очень часто проявляется резистентностью к эффективному противоопухолевому лечению. Индивидуальные подходы прецизионной медицины осознают роль гетерогенности в резистентности терапии и рассматривают каждую опухоль как уникальную единицу [21].
Литература:
[1] S. Maman, I.P. Witz
A history of exploring cancer in context
Nat. Rev. Cancer, 18 (6) (2018 Jun), pp. 359-376
[2] M.J. Bissell, H.G. Hall, G. Parry
How does the extracellular matrix direct gene expression?
- Theor. Biol., 99 (1) (1982 Nov 7), pp. 31-68
[3] S. Izraely, I.P. Witz
Site-specific metastasis: a cooperation between cancer cells and the metastatic microenvironment
Int. J. Cancer, 148 (6) (2021 Mar 15), pp. 1308-1322
[4] L.T. Roumenina, M.V. Daugan, F. Petitprez, C. Sautès-Fridman, W.H. Fridman
Context-dependent roles of complement in cancer
Nat. Rev. Cancer, 19 (12) (2019 Dec), pp. 698-715
[5] S.C.S. Simon, J. Utikal, V. Umansky
Opposing roles of eosinophils in cancer
Cancer Immunol. Immunother., 68 (5) (2019 May), pp. 823-833
[6] A. Mantovani, F. Marchesi, A. Malesci, L. Laghi, P. Allavena
Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology
Nat. Rev. Clin. Oncol., 14 (7) (2017 Jul), pp. 399-416
[7] B.R. Zetter
The cellular basis of site-specific tumor metastasis
- Engl. J. Med., 322 (9) (1990 Mar 1), pp. 605-612
[8] I.J. Fidler, M.L. Kripke
The challenge of targeting metastasis
Cancer Metastasis Rev., 34 (4) (2015 Dec), pp. 635-641
[9] M.M. Piaseczny, G.M. Pio, J.E. Chu, Y. Xia, K. Nguyen, D. Goodale, A. Allan
Generation of organ-conditioned media and applications for studying organ-specific influences on breast cancer metastatic behavior
J Vis Exp (112) (2016 Jun 13), Article 54037
[10] A.J. Oliver, P.K.H. Lau, A.S. Unsworth, S. Loi, P.K. Darcy, M.H. Kershaw, C.Y. Slaney
Tissue-Dependent tumor microenvironments and their impact on immunotherapy responses
Front. Immunol., 9 (2018 Jan 31), p. 70
[11] R. Derynck, R.A. Weinberg
EMT and cancer: more than meets the eye
Dev. Cell, 49 (3) (2019 May 6), pp. 313-316
[12] A. Zlotnik, A.M. Burkhardt, B. Homey
Homeostatic chemokine receptors and organ-specific metastasis
Nat. Rev. Immunol., 11 (9) (2011 Aug 25), pp. 597-606
[13] D.M. Pardoll
The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy
Nat. Rev. Cancer, 12 (4) (2012 Mar 22), pp. 252-264
[14] G.L. Nicolson
Generation of phenotypic diversity and progression in metastatic tumor cells
Cancer Metastasis Rev., 3 (1) (1984), pp. 25-42
[15] V. Almendro, A. Marusyk, K. Polyak
Cellular heterogeneity and molecular evolution in cancer
Annu. Rev. Pathol., 8 (2013 Jan 24), pp. 277-302
[16] A. Brock, H. Chang, S. Huang
Non-genetic heterogeneity—a mutation-independent driving force for the somatic evolution of tumours
Nat. Rev. Genet., 10 (5) (2009 May), pp. 336-342
[17] A. Marusyk, M. Janiszewska, K. Polyak
Intratumor heterogeneity: the rosetta stone of therapy resistance
Cancer Cell, 37 (4) (2020 Apr 13), pp. 471-484
[18] B. Neuditschko, L. Janker, L. Niederstaetter, J. Brunmair, K. Krivanek, S. Izraely, O. Sagi-Assif, T. Meshel, B.K. Keppler, G. Del Favero, I.P. Witz, C. Gerner
The challenge of classifying metastatic cell properties by molecular profiling exemplified with cutaneous melanoma cells and their cerebral metastasis from patient derived mouse xenografts
Mol. Cell. Proteomics, 19 (3) (2020 Mar), pp. 478-489
[19] A. Moshe, S. Izraely, O. Sagi-Assif, S. Malka, S. Ben-Menachem, T. Meshel, M. Pasmanik-Chor, D.S.B. Hoon, I.P. Witz
Inter-tumor heterogeneity-melanomas respond differently to GM-CSF-mediated activation
Cells, 9 (7) (2020 Jul 13), p. 1683
[20] S. Izraely, S. Ben-Menachem, O. Sagi-Assif, T. Meshel, S. Malka, A. Telerman, M.A. Bustos, R.I. Ramos, M. Pasmanik-Chor, D.S.B. Hoon, I.P. Witz
The melanoma brain metastatic microenvironment: aldolase C partakes in shaping the malignant phenotype of melanoma cells — a case of inter-tumor heterogeneity
Mol Oncol, 15 (5) (2021 May), pp. 1376-1390
[21] R. Mehta, R.K. Jain, S. Badve
Personalized medicine: the road ahead
Clin. Breast Cancer, 11 (1) (2011 Mar), pp. 20-26
