Иммунная опухолевая микросреда

TME создается и контролируется опухолью и ее взаимодействием с хозяином. Она состоит из сложной и развивающейся совокупности клеток и структур, включая пролиферирующие опухолевые клетки, строму опухоли, кровеносные сосуды, инфильтрирующие иммунные клетки и различные тканевые клетки, такие как фибробласты (Whiteside 2008). Опухолевые клетки могут также экспрессировать опухоль-ассоциированные антигены (ТАА), которые секретируются из клетки, мембраносвязанные, цитоплазматические или в ядре, что позволяет иммунной системе (Т-клетки или антитела) распознавать опухоль (Zarour et al. 2003). Однако стромальная ткань опухоли препятствует эффективному высвобождению ОАА до тех пор, пока в ТМЕ не появятся механизмы толерантности (Zou 2005). Кроме того, структурное несоответствие TME лимфатическим узлам и длительное развитие опухоли нарушают функцию APC, нарушают оптимальный прайминг Т-клеток и индуцируют толерогенное действие Т-клеток (Zou 2005). Секреция цитокинов и хемокинов частично опосредует задействование и экспансию иммуносупрессорных клеток для установления толерантности внутри опухолевой ниши (Фиг. 13.1). Альтернативно, существующие эффекторы в границах TME могут переобучиваться до иммуносупрессорного фенотипа этими межклеточными мессенджерами или использования иммунных чекпоинтов.

Фиг. 13.1. Опухолевая микросреда (TME), а также цитокины и хемокины, которые могут способствовать противоопухолевой иммунной TME или иммуносупрессорной TME. APC – антиген-презентирующая клетка; В — В-клетка; CD8+ — кластер дифференцирования 8-положительные Т-клетки; DC — дендритная клетка; IFN-γ — гамма-интерферон; IL — интерлейкин; М1 — М1 макрофаг; М2 — М2 макрофаг; MMP9 — матриксная металлопептидаза 9; Neu — нейтрофил; NK — естественная киллерная клетка; ROS – активные формы кислорода; TGF-β — трансформирующий фактор роста бета; Th1 — Т-хелпер 1 клетка; ТМЕ — опухолевая микросреда; TNF – фактор некроза опухоли; Treg — регуляторная Т-клетка; VEGF — фактор роста сосудистого эндотелия

Иммунные чекпоинты

Негативные регуляторные иммунные рецепторы, называемые иммунные чекпоинты, индуцируются на активированных Т-клетках для ограничения непреднамеренного повреждения сторонних клеток эффекторными молекулами, такими как литические протеины и цитокины (Curran et al. 2017). Яркие примеры экспрессируемых на опухоль-инфильтрирующих Т-клетках включают programmed cell death protein 1  (PD-1) и cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4). Антиген-презентирующие клетки (APC) экспрессируют когнантные лиганды для этих негативных регуляторных рецепторов, или лиганды могут присутствовать на солидных опухолях для препятствия иммунной детекции (Cárdenas-Oyarzo et al. 2022). Связывание PD-1 с его лигандом PD-L1 ингибирует сигнальные реакции проксимального Т-клеточного рецептора (TCR) через SH2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2 (SHP-2), таким образом предотвращая последующие реакции, которые промотируют выполнение (execution) эффекторных Т-клеток (Mizuno et al. 2019).

CSC экспрессируют высокие уровни PD-L1 среди прочих ингибирующих молекул, включая ферменты, которые очищают аминокислоты, необходимые для активации Т-клеток (Lei and Lee 2021). CTLA-4 конкурирует с кластером дифференцирования (CD)28, также экспрессируемым на Т-клетках, за взаимодействие с CD80 или CD86, присутствующими на APC, что аналогичным образом предотвращает эффекторные реакции Т-клеток путем блокирования костимулирующих сигналов и активации TCR (Van Coillie et al. 2020). Примечательно, что регуляторные Т-клетки (Treg) конститутивно экспрессируют CTLA-4 (Takahashi et al. 2000) и действуют как мощные иммуносупрессоры.

На платформе MonsterInsights