Введение
Эффект Варбурга описывает феномен переключения раковых клеток с режима окислительного фосфорилирования (OXPHOS) на гликолиз в присутствии избытка кислорода [1,2]. Лактат является основным продуктом гликолиза [3], включающим два изомера, L-лактат и D-лактат. Аккумуляция лактата в солидных опухолях и его внеклеточной среде рассматривается как ключевой и ранний признак злокачественного роста, ассоциированного с неблагоприятным прогнозом [4,5]. Лактат перепрограммирует опухолевую микросреду (TME) для изменения последней фенотипа раковых клеток [6,7] и промотирования опухолевого прогрессирования, включающего восемь приобретенных раком биологических особеностей (характерных признаков рака): поддержание клеточной пролиферации, промотирование роста, резистентность к клеточной смерти, обеспечение репликативной иммортализации, индукция ангиогенеза, активация инвазии и метастазирования, перепрограммирование энергетического метаболизма и избегание иммунной деструкции [8]. Вклад лактата в развитие рака заключается не только в качестве топлива для дыхания [3], но и в качестве регулятора внутриклеточного и внеклеточного молекулярного сигналинга в TME.
Лактатный метаболизм в карциномных клетках
Эффект Варбурга
Эффект Варбурга является чрезвычайно частым явлением во многих карциномных клетках [9]. Эта теория была впервые предложена Otto Warburg и его коллегами в 1920-х годах [10] и документирована уже более 100 лет [11]. Он описывает необычный феномен метаболической трансформации в карциномных клетках, когда, в отличие от большинства нормальных тканей, карциномные клетки склонны метаболизировать большую часть глюкозы в лактат для продукции аденозинтрифосфата (АТФ) даже в присутствии достаточного количества кислорода, что называется «аэробным гликолизом» [1,2]. Митохондриальная функция не нарушена [12,13,14], даже, возможно, с более высокой эффективностью OXPHOS в карциномных клетках [15,16].
Фактически, существует несколько потенциальных преимуществ гликолиза в карциномных клетках. Гликолиз может обеспечить более быстрое энергообеспечение, чем аэробное окисление, для пролиферации карциномных клеток, несмотря на менее эффективную продукцию АТФ [11]. Гликолиз снижает потребность в кислороде для продукции АТФ и, таким образом, генерации потенциально разрушительных активных форм кислорода (ROS), продуцируемых митохондриальной цепью переноса электронов. Он также облегчает генерацию NADPH до редуцирующих эквивалентов для ROS-протективных путей [17]. За исключением обильного синтеза АТФ, пентозофосфатный путь (PPP) повышается при аэробном гликолизе. Этот путь обеспечивает прекурсоры для синтеза липидов и нуклеиновых кислот, облегчая деление клеток [18]. Метаболическое перепрограммирование может принести пользу как биоэнергетике, так и биосинтезу, ингибировать клеточный апоптоз и генерировать сигнальные метаболиты для облегчения роста карциномных клеток.
Учитывая скорость аэробного гликолиза в карциномных клетках, скорость продукции лактата из глюкозы примерно в 10-100 раз превышает скорость полного окисления глюкозы в митохондриях [11], неудивительно, что концентрация лактата в опухолевых тканях в 100 раз больше, чем в крови [10]. Концентрации лактата варьируют от 5 до 20 мМ в опухолевой микросреде [19] и от 10 до 40 мМ в опухолях [20]. Является ли избыточная генерация лактата лишним метаболическим отходом в карциномных клетках? Если нет, то какова его патофизиологическая функция в карциномных клетках? Как известно, у млекопитающих лактат имеет два изомера: L- и D-лактат. Какое значение они имеют в карциномных клетках?
Метаболизм лактатных изомеров и аэробный гликолиз
Большинство опухолевых клеток могут перепрограммировать метаболические процессы, ассоциированные с повышенным уровнем гликолитических ферментов и интермедиатов для усиления гликолитического пути [21,22]. Лактат является одним из хорошо известных конечных продуктов гликолиза. Это простейшая гидроксикарбоновая кислота, которая существует в виде 2 стереоизомеров благодаря хиральному центру в С2 [23].
Продолжение следует
