Введение
Иммунные терапии в последнее время получили бурное развитие и являются многообещающими терапевтическими опциями для типов рака, особенно распространенных заболеваний. Эти новые терапии включают ингибиторы иммунных чекпоинтов (ICI), клеточные иммунные терапии, такие как адоптивный трансфер инженерных Т-клеток, противораковые вакцины и онколитические вирусы. Однако иммуносупрессивная микросреда, опосредованная или индуцированная различными типами рака, в значительной степени ограничивает эффективность этих новых иммунных терапий [1, 2]. В целом, иммуносупрессивная микросреда состоит из клеточных и растворимых компонентов, промотирующих опухолевое прогрессирование и благоприятствуя иммунной канцерной эвазии [3, 4]. Клетки врожденной иммунной системы, включающие миелоид-дериватные супрессорные клетки (MDSC), опухоль-ассоциированные макрофаги (ТАМ), опухоль-ассоциированные нейтрофилы (TAN), опухоли-ассоциированные дендритные клетки (tDC), и адоптивные иммунные клетки, включающие регуляторные Т-клетки (Treg) являются основными клеточными компонентами опухолевой микросреды (TME). Небольшие молекулы, такие как фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и цитокины, например, интерлейкин-10 (IL-10), высвобождаемые раковыми клетками или иммуносупрессивными клетками, также вовлечены в этот процесс [5–7]. Кроме того, раковые клетки снижают экспрессию неоантигенов и антигенпрезентирующих молекул, таких как MHC-I, или усиливают экспрессию иммунных чекпоинтов на иммуносупрессивных клетках для избегания иммунного распознавания [8, 9]. Таким образом, терапевтические стратегии, таргетирующие эти иммуносупрессивные клетки, включают перестройку TME и повышение противоопухолевой эффективности иммунной терапии.
Однако, демонстрируя успешность в доклинических исследованиях, некоторые терапии или мишени имели ограниченную эффективность у клинических больных. Ниже рассматренны современные знания об иммуносупрессивных клетках, в основном включая MDSC, TAM, TAN, Treg и DC, в опухоль-ассоциированной иммуносупрессии, а также потенциальные стратегии таргетинга этих иммуносупрессивных клеток для оптимизации терапевтической эффективности у онкологических больных.
Иммуносупрессивные клетки в TME
Миелоид-дериватные супрессорные клетки (MDSC)
MDSC являются незрелыми миелоидными клетками, дериватами гемопоэтических стволовых клеток костного мозга. Прекурсор MDSC мигрирует из костного мозга в экстрамедуллярные участки, индуцированный факторами, и становятся MDSC. MDSC отличаются от нейтрофилов низкой экспрессией CD16 и CD62L и повышенной экспрессией Arg-1, CD66B и CD11b [10]. В настоящее время выделено несколько подтипов MDSC, каждый из которых имеет иммунологическую функцию. Как правило, двумя основными подтипами являются моноцитарные MDSC (M-MDSC) и полиморфноядерные MDSC (PMN-MDSC). M-MDSC маркируются CD11bhi, Ly6Chi и Ly6Glo. PMN-MDSC характеризуются фенотипом CD11bhi, Ly6Ghi и Ly6Clo, MDSC ранней стадии (eMDSC) демонстрируют фенотип CD11bhi, CD14—, CD15— и CD33— у человека [11, 12]. M-MDSC и PMN-MDSC имеют тенденцию к усилению супрессивных фенотипов в TME по сравнению с обычными MDSC в периферических лимфоидных органах [13]. M-MDSC показывают неспецифическую супрессию, опосредованную секрецией противовоспалительных и ингибирующих цитокинов (IL-10, TGF-β и ROS), экспрессией iNOS и Arg-1 и экспрессией ингибиторов иммунных чекпоинтов и кооперцию с другими иммунными клетками, такими как Th17 и Treg. Они также продуцируют цитокины и растворимые факторы, поддерживающие опухолевый ангиогенез [14]. PMN-MDSC обладают антиген-специфической толерантностью и неспецифической супрессией Т-клеток и продуцируют цитокины, поддерживающие ангиогенез в опухоли. eMDSC присутствуют в периферической крови в виде свободных клеток, а TME в виде обогащенных клеточных популяций.
Факторы, ответственные за появление MDSC при TME, можно разделить на три группы: факторы роста, включающие G-CSF, M-CSF и GM-CSF, которые необходимы для экспансии MDSC; цитокины, включающие IL-1 семейство, IL-4, IL-6, IL-13 и TNF, которые индуцируют функциональное созревание MDSC; и хемоаттрактанты, включающие IL-8, CCL2 и CXCL12 для мобилизации MDSC в TME [15, 16]. В TME MDSC модулируют взаимодействия между иммунными и раковыми клетками, результирующие в иммуносупрессию [17]. Кроме того, транскрипционные факторы эпителиально-мезенхимального транзита (ЕМТ), в том числе Snail и Twist1, задействуют иммуносупрессивные клетки, например, MDSC, и способствуют экспрессии иммуносупрессивных иммунных чекпоинтов, ведя к иммуносупрессивной TME. В свою очередь, иммуносупрессивные факторы индуцируют EMT опухолевых клеток, который далее промотирует опухолевое прогрессирование [18]. MDSC критичны для формирования предметастатической ниши, которая может сохраняться в отдаленных органах (например, в легких) до 2 недель после первичных операций. Эти персистирующие послеоперационные MDSC показают более сильную иммуносупрессивную функцию, чем дооперационные MDSC [19, 20]. В целом, благодаря их критической роли в опосредовании иммуносупрессии, MDSC рассматриваются как потенциальные иммунотерапевтические мишени или биомаркеры [21].
В клинических условиях нарастание MDSC ассоциируется с опухолевым прогрессированием, ослаблением эффективности иммунных препаратов и ухудшением исходов [22, 23]. Выявление М-MDSC в периферической крови может использоваться в качестве прогностического маркера [25]. Концентрация MDSC в крови также может быть хорошим прогностическим маркером общей выживаемости через 2 года при рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме [21]. Опухоли, отвечающие на терапию, как правило, имеют высокие уровни CD8+ T-клеток и меньшие уровни Gr-1+CD11b+ MDSC на ранней стадии после начала терапии в мышиной модели [26]. Кроме того, у онкопациентов, получавших ICI, циркулирующие и опухоль-инфильтрирующие миелоидные популяции можно использовать в качестве прогностических биомаркеров как в начале, так и в процессе лечения [27].
Опухоль-ассоциированные макрофаги (TAM)
ТАМ является наиболее распространенным клеточным типом в TME, оркестрирующим иммуносупрессивной микросреде [28]. ТАМ типично активуются действием хемокинов на периферические моноциты, которые позже заселяют опухолевую ткань. Ткань-резидентные макрофаги также мигрируют в гипоксические или некротические области в опухолях и затем индуцируются в ТАМ. Количество опухоль-инфильтрирующих ТАМ ассоциировано с неблагоприятным прогнозом для большинства онкологических заболеваний [29, 30]. Воспалительные М1-макрофаги (классически активируемые) и иммуносупрессивные М2-макрофаги (альтернативно активируемые) представляют собой два основных подтипа макрофагов [31]. М1-макрофаги маркируются CD11b+F4/80+CD206- и CD11c+, М2-макрофаги — CD11b+F4/80+CD206+ на мышиной модели (Таблица 1) [31, 32].
Различные стимулирующие факторы индуцируют фенотипы макрофагов. Например, LPS необходим для М1-макрофагов; IL-4, IL-10, IL-13 для М2а-макрофагов; TLR агонисты для M2b-макрофагов; TNFα, глюкокортикоиды для М2с-макрофагов; TLR рецепторы и аденозина A2A для M2d-макрофагов [33]. Функциональные механизмы каждого типа макрофагов различны. M1-макрофаги вызывают разрушение опухолевых клеток, задействуют активные лейкоциты, убивающие опухоль, и поглощают опухолевые клетки, продуцируя иммунокиллерные молекулы, такие как ROS и азот, и воспалительные цитокины, такие как IL-6 и TNF-α. Однако М2-макрофаги экспрессируют коингибирующие молекулы, такие как PD-L1, и высвобождают противовоспалительные цитокины, такие как IL-10 [34]. Кроме того, ТАМ М2-типа повышает опухолевое прогрессирование и управляет опухолевым развитием и метастазированием за счет высвобождения матриксных металлопротеиназ (MMP), разрушения базальной мембраны и перестройки движения эпителиальных клеток, индуцируя ангиогенез за счет высвобождения VEGF и задействуя Treg и MDSC. [28, 35]. Двойное ингибирование ТАМ и PMN-MDSC усиливает эффективность ICI [36].
Таблица 1. Фенотипы и функции иммуносупрессивных клеток в TME (для реф см.)
