16.03.2023
Рак – пролиферативное заболевание. Он инициируется и поддерживается раковыми стволовыми клетками (или рак/опухоль-инициирующими клетками) (cancer stem cells, CSC). Нужно отменить, что клетка – это элементраная единица человека, она может менять свой фенотип при инициировании набора генетических программ во взрослом состоянии, то есть переходить из эпителиального статуса в мезенхимальный или в эндотелиальный статус или из мезенхимального в эпителиальный (трансдифференцирование), что казалось немыслимым пару лет назад, и это говорит нам о том, что научные парадигмы, закладываемые нас в университетах – были ошибочны. Эти свойства используются раком. Раковая стволовая клетка обязательно обладает стволовостью, то есть самоподдержанием и генерацией дифференцированного потомства благодаря ассиметричному делению. Стволовость отличает CSC от всех других клеток организма и роднит с тканевой стволовой клеткой. Раковая стволовая клетка обладает ошибочными транскрипционными программами, главной (но не единственной) является бесконечный вход в клеточный цикл. Транскриптомные программы детерминируются как мутациями в онкогенах, опухоль-супрессорных генах и генах стабилизации, так и адаптивными изменениями к неблагоприятной внешней среде (опухолевой микросреде) раковых клеток. CSC редко делится, поэтому основную массу опухолевых клеток продуцируют ранние прогениторы CSC. Гипотетично CSC могут происходить из тканевых стволовых клеток, из дифференцированных (соматических) раковых клеток путем дедифференцирования или из других источников, учитывая что клетка – всего лишь единица, являющаяся дериватом внешних условий. Например, стареющие раковые клетки индуцируют старение-ассоциированный секреторный фенотип, секретирующих ключи для дедифференциации ракомых клеток в CSC.
Вторым ошибочным было предположение, что все раковые клетки бессметны (иммортализованы) благодаря работе фермента теломеразы, наращивающую на концах ДНК и теряемую в каждом цикле гексануклеодидную последовательность TTTGGA. На ранних стадиях рака, раковые клетки большинства клонов терминально дифференцируются. На поздних стадиях рака действительно появляются иммортализованные раковые клетки ввиду геномной нестабильности, но не они уже играют первую роль в развитии рака. Раковые дифференцированные клетки могут также дедифференцироваться, формируя пул заново появившихся CSC.
На начальных этапах рак продвигается мутациями. Затем формируется опухолевая микросреда, которая промотирует рост опухоли. Поэтому блокирование сигнальных путей, измененных мутациями, в большинстве распространенных карцином неэффективно. Опухолевая среда — это клетки гетерогенных раковых клонов, разнообразные инфильтрирующие иммунные клетки, канцер-ассоциированные фибробласты и пр., которая является вторым драйвером опухолевого развития. Опухолевая микросреда всегда гипоксична, поскольки раковые клетки пролиферируют, отдаляясь от сосудов, активно конкурируют за нутриенты и кислород с другими клетками, используя, например, прямой и обратный эффект Варбурга, то есть нормальные клетки, включая иммунные клетки, инфильтрирующие опухоли и элиминирующие раковые клетки, заведомо проигрывают соперничество раковым. Опухолевая гипоксия – третий драйвер опухолевого развития. Гипоксия объясняет неэффективность противоопухолевых препаратов, лучевой терапии и фотодинамической терапии в распространенных опухолях. Например, антиангиогенные препараты могут дополнительно способствовать опухолевой гипоксии, радиотерапия и фотодинамическая терапия малоэффективны в гипоксической опухолевой среде поскольку используют кислородные радикалы и фиксацию кислорода в основе своего действия. Кроме того излишняя депозиция внеклеточного матрикса, продуцируемого канцер-ассоциированными фибробластами в условиях гипоксии, создает препятствия для пенетрации в опухоль противоопухолевых иммунных клеток, и, с другой стороны, диффузии нутриентов и кислорода вглубь опухоли. Гипоксия промотирует иммуносупрессию, эпителиально-мезенхимальный транзит и метастазирование, опухолевую гетерогенность, нарушение репарации ДНК среди прочих и, в конечном итоге, отбирает агрессивные клоны.
