Молекулярные альтерации в опухолях поджелудочной железы

Введение

Генетические альтерации в опухолях поджелудочной железы обычно классифицируют на: (1) опухоли с активацией онкогенов (например, мутация KRAS — более 90% опухолей поджелудочной железы); (2) опухоли с инактивацией опухоль-супрессорных генов (например, p16/CDKN2A, TP53 и SMAD4); и (3) опухоли с инактивацией генов, контролирующих репарацию повреждений ДНК (например, hMLH1 и MSH2) [1].

Мутации KRAS гена ингибируют способность KRAS протеина гидролизовать GTP (гуанозин-5′-трифосфат), сохраняя протеин конститутивно активным, обеспечивая клеточное выживание и дифференцирование. KRAS является наиболее распространенным маркером, используемым для одно-генного тестирования. Его использование сильно ограничено идентификацией мутаций также в низкозлокачественной панкреатобилиарной дисплазии или хроническом панкреатите (около 10%) [2-5]. На сегодняшний день «The Papanicolaou Society of Cytopathology guidelines» не рекомендуют тестирование KRAS в стриктурах желчных протоков и солидных образованиях поджелудочной железы в качестве полезного «одногенного» теста.

P53 протеин вовлечен в регуляцию клеточного цикла, апоптотический процесс и играет критическую роль в поддержании геномной стабильности. Мутации TP53 гена приводят к инактивации нормальной функции протеина. При наличии ДНК повреждений функциональная утрата р53 протеина повышает клеточную выживаемость, способствуя аккумуляции дальнейших генетических мутаций [6]. TP53 преимущественно инактивируется одноточечными мутациями [7]. Инактивация гена TP53 является очень частым явлением в раке поджелудочной железы (от 50% до 75% случаев рака поджелудочной железы содержат мутации TP53) [7-9].

CDKN2A/p16 картируется на хромосоме 9p и кодирует p14ARF протеин, активатор p53 протеина и p16INK4a протеин. Этот протеин ингибирует прогрессирование клеточного цикла в G1-S чекпоинте, связываясь с циклин-зависимыми киназами (CDK), такими как CDK4 и CDK6 [10]. CDKN2A/p16 был первым опухоль-супрессорный геном, который подвергается сайлесингу и гиперметилированию промотора в раке поджелудочной железы [11]. Rb/p16 путь гипорегулируется в большинстве типов рака поджелудочной железы, почти всегда вследствие инактивации p16 гена [11]. Мутации в CDKN2A гене связаны с повышенным риском развития рака. Альтерации CDKN2A также часто наблюдаются в линиях раковых клеток.

SMAD4/DPC4 ген расположен на хромосоме 18q и протеин действует в каскаде сигнальной трансдукции, включая трансформирующий фактор роста β (TGF-β). Утрата SMAD4 протеина ведет к нерегулируемой клеточной пролиферации [12].

Целью данного обзора является обобщение основных молекулярных альтераций, найденных в опухолях поджелудочной железы, как в солидных (например, аденокарциноме протоков поджелудочной железы (PDAC), (Таблица 1), так и в кистозных неоплазмах (например, внутрипротоковых папиллярных муцинозных неоплазмах, IPMN).

Таблица 1. Основные генетические альтерации, выявляемые в аденокарциноме протоков поджелудочной железы

 

Тип поражения поджелудочной железы Генетическая альтерация Сообщенная частота (%) Тип альтераций Роль в клинической практике
PDAC KRAS 70-90 Точечные мутации Диагностическая/прогностическая
TP53 50-75 Точечные мутации/LOH Прогностическая
CDKN2A/p16 90-98 Точечные мутации/LOH Прогностическая/генетическое наблюдение
SMAD4 40-60 Точечные мутации/LOH Прогностическая
BRCA1/2 5-10 Точечные мутации Прогностическая/генетическое наблюдение
NTRK1-3 < 1 Слияния генов Прогностическая
MSI < 2 LOF Прогностическая

Приведенные проценты рассчитаны на основе литературы, цитируемой в статье. Диагностическая роль наблюдается преимущественно в предоперационном материале. Жирным шрифтом выделены маркеры, рекомендованные для клинической практики рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети 2019 года. PDAC: аденокарцинома протоков поджелудочной железы; LOH: потеря гетерозиготности

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

На платформе MonsterInsights