21.03.2023
Гликолиз является одним из самых простых метаболических путей, при котором глюкоза превращается в пируват и в процессе генерирует две молекулы АТФ. Помимо АТФ, гликолиз также продуцирует несколько промежуточных метаболитов, необходимых для метаболизма рибозы, аминокислот и жирных кислот, поддерживая основные потребности клеток. Пируват, образующийся в конце гликолиза, обычно поступает в митохондрии и участвует в окислительном фосфорилировании с продуцией 36 молекул АТФ.
Пластичность макрофагов поддерживается метаболическим сдвигом между гликолизом и окислительным фосфорилированием [30]. Провоспалительные M1 макрофаги демонстрируют высокую зависимость от гликолиза [31], M2 клетки с противовоспалительными функциями в большей степени зависят от окислительного фосфорилирования (OXPHOS) [32], предполагая, что сдвиг между различными путями глюкозного метаболизма необходим для поддержания определенного фенотипа. Большинство опухолей имеют гипоксическую природу, в которой HIF-1α, транскрипционный фактор, центральный для гипоксической реакции во всех типах клеток, играет важную регулирующую роль. HIF-1α регулирует ключевые ферменты, вовлеченные в глюкозный метаболизм, такие как киназа пируватдегидрогеназы 1 (PDK1), глюкозный транспортер 1 (GLUT1), фосфоглицераткиназа 1 (PGK1), глюкокиназа (GCK), лактатдегидрогеназа и изоферменты пируваткиназы M2 (PKM2) [33].
Гиперрегуляция фермента GLUT1 играет критическую роль в поддержании гликолитической активности М1 макрофагов [34]. Кроме того, есть еще такие ферменты, которые играют во всем этом важную роль, например, лактатдегидрогеназа, конвертирущая пируват в лактат и выводящая его из митохондрий, и киназа пируватдегидрогеназы, инактивирующая пируватдегидрогеназу и ограничивающая вход пирувата в цикл Кребса, таким образом редуцируя OXPHOS. Конверсия пирувата в лактат также важна для поддержания уровня NAD+ и его потока через гликолитический путь.
Другим важным путем является пентозофосфатный путь (PPP), который вовлечен в поддержание M1 фенотипа. PPP важен для поддержания пула NADPH внутри клетки. Окислительная фаза PPP конвертирует NADP+ в NADPH. Фермент NADPH-оксидаза использует NADPH для генерации активных форм кислорода (ROS). ROS регулируют несколько функций макрофагов, включая, помимо прочего, фагоцитоз, уничтожение бактерий и поляризацию [35]. Митохондриальные ROS также помогают в секреции цитокинов, таких как TNF-α, IL-6 и IL-1β. Дефекты митохондриальных ROS приводят к снижению продукции воспалительных цитокинов после LPS стимуляции, что указывает на роль ROS в поддержании воспалительного фенотипа. Неудивительно, что макрофаги М2 обладают меньшей способностью генерировать ROS [36].
Делеция гена, кодирующего 6-фосфоглюконатдегидрогеназу (PGD), которая конвертирует 6-фосфоглюконат в рибулозу 5-P, снижает провоспалительный ответ в макрофагах в гиперхолестеринемии, что указывает на важную роль PPP [37]. CARKL (carbohydrate kinase-like protein) катализирует превращение седогептулозы в седогептулоза-7-фосфат, что является орфанной реакцией в PPP [38]. Вот как CARKL помогает рефокусировать клеточный метаболизм в высокий редокс-статус при физиологической или искусственной гипорегуляции. CARKL-зависимое метаболическое перепрограммирование необходимо как для M1-, так и для M2-подобной поляризации макрофагов. Гиперэкспрессия CARKL в макрофагах результирует в дефектную М1 поляризацию и в ослабление воспалительной реакции [38]. CARKL промотирует неокислительные шаги пентозофосфатного пути, что, в свою очередь, может вести к увеличению продукции рибозы-5P, необходимой для синтеза нуклеотидов и UDP-GlcNAC. UDP-GlcNAC необходим для процесса N-гликозилирования ключевых M2-специфических протеинов, таких как CD206, который обильно экспрессируется на поверхности M2 макрофагов. М2 макрофаги экспрессируют более высокие уровни гликолитического фермента 6-фосфофрукто-2-киназы B1 (PFKFB1), который расщепляет фруктозо-2,6-бисфосфат [39], активатор гликолиза, до фруктозо-6-фосфата, результируя в редуцированную гликолитическую скорость.
