Таргетинг гипоксии

Наличие низких концентраций кислорода, известное как гипоксия, является преобладающей характеристикой микросреды солидных опухолей [1]. Опухолевая гипоксия вызывает агрессивное опухолевое прогрессирование и резистентность к лечению, что приводит к плохой выживаемости больных. Гипоксия возникает вследствие дисбаланса между потреблением и доставкой кислорода, что обусловлено быстрой пролиферацией опухолевых клеток и неэффективным кровоснабжением, переносящим кислород и нутриенты [2]. В радиобиологии опухолевая гипоксия, определяемая как давление кислорода ниже 10 мм рт. ст., достоверно коррелирует с радиационной резистентностью вследствие роли кислорода в «фиксации» повреждений ДНК. В дополнение к прямому повреждению ДНК в результате одно- или двухцепочечных разрывов (SSB или DSB) ионизирующее излучение вызывает опосредованные повреждения ДНК, продуцируя свободные радикалы, которые усиливают повреждение и делают его необратимым. Однако редуцированная продукция свободных радикалов в гипоксических условиях позволяет репарировать лучевая терапия-индуцированные повреждения до их «фиксации» [3]. Аномальные опухолевые кровеносные сосуды также способствуют химиорезистентности опухоли, препятствуя перфузии и доставке препаратов. Кроме того, в гипоксии медленные темпы клеточной пролиферации, а также гиперрегуляция лекарственная резистентность-ассоциированных генов повышают резистентность опухолевых клеток [4]. На протяжении более века предпринимались усилия по борьбе с опухолевой гипоксией для промотирования ответов на лучевую и химиотерапию. Однако технические сложности и/или отсутствие понимания биологии опухолей влекли неудачи большинства исследований. Таким образом, по-прежнему существует острая потребность в решении задач по снижению опухолевой гипоксии.

Фиг. Схематическая презентация различных подходов к таргетированию опухолевой гипоксии. Вкратце, (1) вдыхание карбогена и гипертермия направлены на повышение общей концентрации кислорода в опухолях, усиление радиосенсибилизации; (2) ингибиторы окислительного фосфорилирования (OXPHOS) таргетируют митохондриальный метаболизм в хорошо оксигенированных клетках для промотирования повышения и диффузии кислорода в гипоксические регионы и повышения лучевая терапия-индуцированного поражения; (3) гипоксия-активируемые пролекарства (HAP), такие как тирапазамин (TPZ), редуцируются в их активные цитотоксические формы в гипоксических клетках; (4) ингибиторы гипоксия-индуцибельного фактора (HIF) нацелены на ингибирование гипоксия-индуцированной активации HIF, следовательно, избирательно действуют на гипоксические клетки