Протоонкоген MYC также вызывает существенную перестройку клеточной метаболической сети для поддержки роста и пролиферации раковых клеток. MYC представляет спираль-петля-спираль транскрипционный фактор, который связывает таргетные последовательности (E-боксы и E-бокс-подобные последовательности) в виде гетеродимера со своим партнером MAX для активации экспрессии генов, вовлеченных во множественные клеточные процессы (Eilers and Eisenman, 2008). Многие карциномы экспрессируют высокие уровни MYC, преимущественно за счет активации транскрипции, амплификации генов или аберрантной стабилизации протеина.
В нетрансформированных клетках MYC управляет экспрессией генов, вовлеченных в рибосомальный и митохондриальный биогенез (Boon et al., 2001; Arabi et al., 2005; Li et al., 2005), тем самым обеспечивая эффективный синтез протеинов и обеспечивая клетки со способностью генерировать энергию из нутриентов. В раковых клетках MYC активирует метаболизм глюкозы, индуцируя экспрессию глюкозных транспортеров и гликолитических ферментов (Osthus et al., 2000). MYC также активирует экспрессию изоформы M2 пируваткиназы индуцируя три гетерогенных ядерных рибонуклеопротеиновых (hnRNP) протеина, которые репрессивно связываются с последовательностями, фланкирующими экзон 9, замененный экзоном 10 (David et al., 2010). Экспрессия PKM2 ограничивает активность пируваткиназы и позволяет направлять гликолитические интермедиаты в реакции биосинтеза.
Помимо усиления глюкозного метаболизма, MYC увеличивает поглощение и деградацию глутамина в раковых клетках. Глутаминаза (GLS), фермент, вовлеченный в митохондриальный глутаминолиз, индуцируется MYC (Wise et al., 2008) механизмом, включающим супрессию microRNA miR-23a/b (Gao et al., 2009). MYC-трансформированные клетки также сильно зависят от наличия глутамина, явление, известное как глутаминовая аддикция. Глутамин преимущественно используется для продукции интермедиатов ТСА цикла в MYC трансформированных клетках (Юнева и др., 2007). Неудивительно, что таргетинг глутаминового метаболизма потенциально предложен в качестве стратегии лечения MYC-драйверного рака (Hsieh et al., 2015).
Другая интересная связь между MYC протоонкогеном и клеточным метаболизмом проистекает из того факта, что многие ферменты, вовлеченные в метаболизм жирных кислот и холестерина, регулируются стерол-регуляторным элементом, связывающим протеины, SREBP1 и SREBP2. Эти факторы структурно родственны MYC и индуцируют транскрипцию связыванием с стерол-отвечающими элементами (SRE) и Е-боксами. Таким образом, высокие уровни MYC могут заменять функцию SREBP и управлять экспрессией программ биосинтеза липидов (Hsieh et al., 2015). Генетическая делеция MYC снижает экспрессию генов, связанных с биосинтезом жирных кислот и холестерина в фибробластах (Edmunds et al., 2014), в то время как ингибирование MYC соединением 10058-F4, которое блокирует взаимодействие между MYC и MAX, вызывает накопление липидных капель в опухолевых клетках как следствие дисфункции митохондрий и ингибирования бета-окисления (Zirath et al., 2013).
Клетки, трансформированные N-MYC, нуждаются в активности двух других членов MYC суперсемейства, родственных транскрипционных факторов MLX и Mondo A (MLXIP), для управления липогенезом (Carroll et al., 2015). Истощение Mondo A блокировало холестероловый и фосфолипидный синтез и останавливало пролиферацию и опухолевый рост трансформированных клеток N-MYC. Интересно, что жизнеспособность клеток восстанавливалась при добавлении олеиновой кислоты, что свидетельствует о том, что эта жирная кислота ограничивает скорость клеточного роста и выживания трансформированных клеток (Carroll et al., 2015).
